圖片來源：Vasava

2016年，制藥公司Sunovion給一群經(jīng)驗豐富的員工布置了一項不同尋常的作業(yè)。在位于美國馬薩諸塞州馬爾伯勒的公司總部，這些藥劑師被要求玩一個游戲，以便確定誰能發(fā)現(xiàn)針對新藥的最好的先導(dǎo)化合物。他們的工作臺上是一個由上百種化學(xué)結(jié)構(gòu)組成的網(wǎng)格，其中僅有10種被標(biāo)上了關(guān)于其生物效應(yīng)的信息。專家們不得不利用辛苦獲得的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)方面的知識，選擇其他可能最終成為候選藥物的分子。在11名參與者中，有10人花了好幾個小時才艱難地完成任務(wù)。不過，有1名參與者僅用了幾毫秒便輕松過關(guān)——因為它是一個算法。

這個電腦程序是Willem van Hoorn腦力勞動的產(chǎn)物。van Hoorn是利用人工智能設(shè)計藥物的初創(chuàng)公司——Exscientia化學(xué)信息學(xué)部門的負(fù)責(zé)人。該公司總部位于英國敦提，想同Sunovion擴(kuò)展新興的伙伴關(guān)系，因此這次比賽事關(guān)重大。“我的信譽(yù)冒著極大的風(fēng)險。”van Hoorn說。20輪游戲過后，他統(tǒng)計了得分，然后長舒了一口氣。只有一位尋找藥物的專家打敗了機(jī)器。

自此以后，Exscientia和Sunovion繼續(xù)開展合作，以發(fā)現(xiàn)精神治療藥物。“這場競賽確實(shí)幫助獲得了那些作出化學(xué)研究決定的人們的支持。”在Sunovion公司負(fù)責(zé)計算化學(xué)業(yè)務(wù)的Scott Brown表示。

探索化學(xué)宇宙

要想在化學(xué)宇宙中“航行”，最好有一幅地圖。2001年，瑞士伯爾尼大學(xué)化學(xué)家Jean-Louis Reymond開始利用計算機(jī)繪制盡可能多的化學(xué)空間。16年后，他積累了全世界最大的小分子數(shù)據(jù)庫——由1660億種化合物構(gòu)成的巨大虛擬庫。這個被稱為GDB-17的數(shù)據(jù)庫包括所有最多由17個原子構(gòu)成并且從化學(xué)角度看很合理的有機(jī)分子。這也是Reymond的計算機(jī)所能處理的數(shù)據(jù)量的上限。

為理解這些繁多的可能的藥物起點(diǎn)，Reymond想到了一種組織化學(xué)宇宙的方法。受元素周期表的啟發(fā)，他將化合物在一個多維空間中分組。在這個空間中，鄰近的化合物擁有相關(guān)聯(lián)的屬性。位置則根據(jù)諸如每種化合物有多少個碳原子等42個特征進(jìn)行分配。

對于每種進(jìn)入市場的藥物來說，會有幾百萬種化合物在化學(xué)性質(zhì)上和其幾乎相同。其中一些化合物的表現(xiàn)甚至比已經(jīng)獲批的藥物還好。藥劑師在沒有外界幫助的情況下幾乎不可能想象出所有這些差異。“光用紙和筆，你肯定沒辦法搞清楚這些同分異構(gòu)體。”Reymond表示。

Reymond和同事通過尋找化合物之間的相似性，辨別出在治療上有前景的被證實(shí)藥物的“近鄰”。該團(tuán)隊利用一種特定的藥物作為起點(diǎn)，僅在3分鐘內(nèi)便梳理了數(shù)據(jù)庫中所有1660億種化合物，以尋找引人注目的候選藥物。在一項概念驗證實(shí)驗中，Reymond從一種同煙堿型乙酰膽堿受體（一個和神經(jīng)系統(tǒng)以及肌肉功能相關(guān)的疾病的有用靶點(diǎn)）相結(jié)合的已知分子入手，編輯了一個由344種相關(guān)化合物組成的最終候選藥物名單。該團(tuán)隊合成了3種藥物，并且發(fā)現(xiàn)有兩種可強(qiáng)有力地激活上述受體，因此可能在治療衰老過程中出現(xiàn)的肌肉萎縮方面排上用場。Reymond介紹說，這種方法就像利用地質(zhì)圖弄清楚到哪里開采黃金。“你需要一些方法選擇將去哪里挖掘。”

另一種替代方法

另一種替代方法利用計算機(jī)獲得眾多金礦位置，而無須過多擔(dān)心起始地點(diǎn)。就尋找藥物而言，這意味著在巨大的化合物庫中進(jìn)行篩選，以尋找同既定蛋白相結(jié)合的小分子。首先，研究人員利用X射線結(jié)晶學(xué)拍下蛋白的快照，以確定結(jié)合部位的形狀。隨后，利用分子對接算法，計算化學(xué)家一步步地搜遍整個化合物數(shù)據(jù)庫，以尋找針對任何既定部位的最佳匹配小分子。

隨著計算能力的爆發(fā)，這些算法的性能也得以改善。2016年，由Brian Shoichet領(lǐng)導(dǎo)的加州大學(xué)舊金山分校化學(xué)家在尋找一類新的止痛藥的過程中，展示了這種方法的潛力。該團(tuán)隊篩選了300多萬種市場上可買到的化合物，目標(biāo)是尋找在不干擾密切相關(guān)的β-arrestin信號通路的情況下可選擇性激活μ-阿片受體信號以緩解疼痛感的候選藥物。研究認(rèn)為，β-arrestin信號通路同阿片類藥物的副作用存在關(guān)聯(lián)，包括呼吸速率下降和便秘。研究人員迅速從巨大的化合物數(shù)據(jù)庫中篩選出23種排名靠前的化合物，以供后續(xù)研究。

在試管中，7種候選藥物具有所期望的活性。進(jìn)一步的研發(fā)將其中一種轉(zhuǎn)變成PZM21—— 一種作用于μ-阿片受體但無須激活β-arrestin的化合物。目前，總部位于舊金山、由Shoichet共同創(chuàng)建的生物技術(shù)公司Epiodyne正試圖基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)更加安全的止痛藥。Shoichet計劃利用相同方法尋找調(diào)節(jié)其他G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的化合物。GPCR是一類據(jù)估測占到40%藥物靶點(diǎn)的蛋白家族。

他的團(tuán)隊還在利用由1億種化合物構(gòu)成的虛擬“星云圖”開展類似試驗。這些化合物此前從未被制造出來，但應(yīng)該很容易合成。行業(yè)藥物開發(fā)者也在測試這種方法：總部位于馬薩諸塞州劍橋市的生物技術(shù)公司Nimbus將擁有天然化學(xué)物質(zhì)特性的化合物整合進(jìn)分子對接的篩選。通常，要獲得天然化學(xué)物質(zhì)，需要不辭辛苦地從諸如土壤等自然環(huán)境中收集。上述過程則避免了這一麻煩。不過，它們能否促成新藥物尚無定論。

利用機(jī)器學(xué)習(xí)

這些數(shù)據(jù)搜尋方法被不斷地嘗試和測驗，但涉及其中的計算機(jī)只能遵循腳本說明。計算藥物開發(fā)領(lǐng)域的最新前沿技術(shù)是機(jī)器學(xué)習(xí)，即算法利用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗教會自己辨別哪種化合物同哪個靶點(diǎn)相結(jié)合，并且發(fā)現(xiàn)對人眼來說不可見的模式。約有十幾家公司涌現(xiàn)出來，并且創(chuàng)建了藥物尋找算法。它們通常和大型制藥公司合作，對它們進(jìn)行測試。

Exscientia首席執(zhí)行官Andrew Hopkins提出了一個強(qiáng)有力的案例，證實(shí)這些算法的威力。發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化用于臨床前測試的候選藥物平均需要4.5年的時間，而藥劑師通常要合成上千種化合物，才能獲得有前景的先導(dǎo)化合物。即便這樣，它們最終進(jìn)入市場的幾率也非常小。Exscientia的方法——利用各種算法，包括一種令Sunovion研發(fā)主管們印象深刻的算法，可能將這一時間線縮短至一年，并且能使藥品研發(fā)活動需要考慮的化合物數(shù)量大大減少。

2015年，Exscientia為總部位于日本大阪的住友制藥公司（Sunovion是其子公司）完成了一項為期12個月的藥物研發(fā)活動。研究人員訓(xùn)練他們的人工智能工具尋找同時調(diào)節(jié)兩種GPCR的小分子，然后發(fā)現(xiàn)他們僅需要合成不到400種化合物，便能辨別出良好的候選藥物。隨后出現(xiàn)的藥物如今正準(zhǔn)備進(jìn)入治療精神疾病的臨床試驗。從今年5月開始，該公司同總部位于法國巴黎的賽諾菲和總部位于布倫特福德的葛蘭素史克簽署了金額達(dá)上億美元的協(xié)議。

總部位于加州圣布魯諾的人工智能藥物設(shè)計公司Numerate首席科技官Brandon Allgood介紹說，除了辨別先導(dǎo)化合物，機(jī)器學(xué)習(xí)算法還能幫助藥物開發(fā)者盡早決定放棄哪些化合物。如果一種化合物無法在數(shù)月后通過毒性或者吸收測試，那么將其制造出來并且進(jìn)行測試是沒有意義的。Allgood表示，在人工智能的幫助下，僅需要幾毫秒便能決定它是否應(yīng)該“出局”。今年，Numerate已同制藥公司達(dá)成兩項協(xié)議，針對人工智能發(fā)現(xiàn)的藥物開展面向心臟病和心律失?；颊叩呐R床試驗。