在過去的一年，假如沒有免疫療法、細胞療法、RNA療法等新療法的不斷演進，沒有一系列的政策舉措牽動人心，AI在藥物研發(fā)領域的發(fā)展本該給大家留下更深刻的印象。自2017年突然升溫，在語音文字識別、圖像識別、自動駕駛領域，AI已經取得了比傳統(tǒng)技術更有說服力的實際成就。特別在阿爾法狗的圍棋大戰(zhàn)后，AI和藥物發(fā)現的結合突然成為產業(yè)最熱門的話題之一。利用機器學習和深度學習技術，從藥化、生物學的大量數據中挖掘有效信息篩選候選化合物，并準確預測它們的理化性質、成藥性質和毒性風險，任何一點的突破都會給醫(yī)藥行業(yè)帶來前所未有的“希望和靈感”。

但是，縱觀AI的歷史發(fā)展，與其他新技術一樣經歷幾次大起大落，在上世紀70-80年代，圍繞AI的炒作浪潮之后隨之而來的是深深的挫敗感和產業(yè)信心的喪失。盡管當前似乎都認為AI和大數據技術將為我們迎來第四次工業(yè)革命，但是看看科學界對待AI的態(tài)度，我們就知道持懷疑論者大有人在。對于許多生命科學和藥物發(fā)現領域的專家來說，特定AI算法更多還像是魔術師的帽子，缺乏專業(yè)知識的制藥和生物技術研究人員對兔子是怎么來的不一定感興趣，而更關心的是這只兔子是不是他們想要的那只。

(圖片來自參考文章6)

既然有這么多的不確定，那為什么AI藥物發(fā)現的初創(chuàng)企業(yè)和相關技術合作如雨后春筍般大量涌現?近些年，制藥行業(yè)正在進入一種發(fā)展怪圈，好摘的蘋果都已經被摘完了，只能去夠更高的蘋果。治療標準的不斷提高加大了進一步提升的困難，制藥公司只能通過更努力的創(chuàng)新以便在競爭中勝出。創(chuàng)新成本增加使得收入縮水，用于投資研發(fā)的資金就會減少，導致研發(fā)成功的機會變小，收入進一步下降，整體投資回報率持續(xù)走低。在這種情況下，唯一的出路是向更高效、成本更低的創(chuàng)新模式轉型，包括新的研發(fā)增長點，或是采用全新的研發(fā)流程。新的研發(fā)增長點，比如PD-1，比如RNAi，比如CAR-T，那些長久依賴于小分子藥物發(fā)現的“經典”制藥企業(yè)，如今正通過引入生物藥管線來使產品線日益多樣化。而全新的研發(fā)流程，利用各種AI算法驅動的先進自動化和藥物發(fā)現流程正符合這一要求，小分子研發(fā)公司有希望通過AI技術來實現臨床開發(fā)失敗率的大大降低，藥物研發(fā)費用和時間的大大減少，單單這幾個關鍵詞就足夠有吸引力了。

不同地區(qū)AI驅動型初創(chuàng)公司以及相關投資的規(guī)模(圖片來自參考文章2)

動機有了，那方法呢?首先是AI研發(fā)外包，由制藥公司提供特定的研究數據和生物靶點信息，然后由AI驅動的藥物發(fā)現初創(chuàng)公司依靠這些數據建立模型。一旦成功篩選出候選藥物，制藥公司會根據協(xié)議進行授權或自行擁有這種藥物。這種策略靈活性高且成本較低，但是AI公司做為服務方需要獲取制藥公司整個藥物開發(fā)流程中最“隱私”的情報，因此，選擇合適的合作伙伴是重中之重。Sirenas是一家利用AI機器學習結合微生物組研究發(fā)現新療法的生物技術公司，2018年BMS 與Sirenas在去年簽署了一項研究合作協(xié)議，通過Sirenas的數據挖掘技術平臺ATLANTIS，從全球收集的微生物樣本中發(fā)現潛在的候選藥物。并利用Sirenas先進的有機合成技術在計算預測后實現化合物合成。

2018年部分制藥企業(yè)與AI公司的合作(圖片整理自參考文章1)

第二種是在企業(yè)內部組建AI研發(fā)部門，在積極外部合作的同時，制藥公司也在培養(yǎng)內部AI專業(yè)技能，并建立數字基礎設施，以提高數據使用效率。去年Novartis宣布完成了名為STRIDE的公司內部數字化轉型戰(zhàn)略的第一階段，該戰(zhàn)略重點是建立大數據、數字基礎和AI系統(tǒng)，用于文檔管理、內部調查、高性能計算、臨床試驗管理等任務。Novartis數字化轉型的下一個階段，是實現一個由機器學習算法驅動的預測分析平臺，以支持臨床試驗操作。同樣，幾乎每一家制藥巨頭——Pfizer、 AstraZeneca、Eli Lilly、Merck、GSK等都在采取內部重組措施，為采用AI進行藥物研發(fā)做準備。

這種方式的挑戰(zhàn)在于如何建立內部專業(yè)的AI算法和自動化流程，以及高效的運算平臺，近年來一些公共云服務提供商為制藥企業(yè)建立自己的AI平臺提供了便利，Merck和Accenture與Amazon網絡服務公司(AWS)合作，利用開放應用程序編程接口(APIs)，創(chuàng)建了基于Amazon云平臺的生命科學協(xié)作環(huán)境，幫助有需要的制藥企業(yè)加速早期藥物發(fā)現。類似的公共云平臺不僅能讓研究人員更容易地收集、訪問和分析跨學科數據，還能降低公司從頭部署AI的技術門檻，使制藥公司能夠“隨時可用”地組建內部AI研發(fā)部門。

再有就是走產學研合作的道路，學術研究是AI創(chuàng)新和實際應用的驅動力，大量市場藥物究其本源都是基于生物靶點學術研究基礎之上的，各大公司或多或少都會“押寶”在學術研究同行的研究成果上。在AI大背景下，產學研合作識別新生物靶點或有前途的先導化合物將得到進一步發(fā)展。除了制藥公司與學術界的合作，AI驅動的初創(chuàng)公司也在迎頭趕上，Atomwise就是一個生動的例子，它通過提供AI分子篩選獎項(AIMS)保持著與學術界的良好互動，2018年已有100名科學家獲獎。

(圖片來自Atomwise公司官網)

無論采用哪種模式，有一點我們需要清楚，AI和藥物開發(fā)的結合，與其說是對IT技術人員的挑戰(zhàn)，不如說更是對藥學人員的挑戰(zhàn)。一個運營良好的AI藥物發(fā)現團隊，應該是能夠讓IT和藥學科學家保持溝通無障礙，彼此交流更明晰，清楚對方的意圖。這一切說起來容易，但是實際中卻像是圣經的巴比倫塔一樣難以建成，每個專業(yè)都有慣性的思維，也許對于制藥比較淺顯的概念，在IT科學家的腦中卻是另一番景象。要想真正在這方面取得進展，就必須相應地調整研發(fā)投入，組建強大的藥物研發(fā)和AI科學家的跨學科團隊，并且對各自領域做到基礎認知培訓。那種“別的公司在做，我們也要有”，便在IT部門增加預算，上馬一個“公司信息化項目”就自稱AI驅動研發(fā)創(chuàng)新的做法，實在是大錯特錯。

另一個挑戰(zhàn)來自AI驅動藥物發(fā)現創(chuàng)新的本質。相較于傳統(tǒng)的“漸進式創(chuàng)新”，比如新靶點或者新小分子家族的發(fā)現，將其納入公司研發(fā)管線;AI驅動下意味著現有的研發(fā)和業(yè)務流程必須重新設計和自動化，以最大化發(fā)揮機器學習、大數據和云運算的協(xié)同價值。這將帶來大規(guī)模的組織變革，但事實是，生物制藥行業(yè)對自己的業(yè)務和研究方法是出了名的保守，未來這些制藥企業(yè)需要向以創(chuàng)新靈活性著稱的科技巨頭，如Google、Intel、Amazon等多多學習。

2018年，AI驅動的藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)達成了大量融資交易，數量之多令人印象深刻，這清楚地表明，“AI用于藥物研發(fā)”這一概念對風投具有相當大的吸引力。對投資者和商業(yè)決策者來說，一個重要的問題是，AI在制藥研究中需要多長時間才能帶來理想的投資回報?和其它領域不同，也許百度地圖只需要大量的數據和一點算法，很快就能讓我們用上智能導航(當然也不會這么簡單)，但是藥物發(fā)現的投資回報周期要長的多，臨床概念驗證的速度也非常慢。當AI提出一種新的分子作為潛在的候選藥物時，無疑需要數月甚至數年的時間才能在實驗室和臨床試驗中證明它的有效性(或無效)，這是一個復雜而漫長的學習循環(huán)。

AI驅動型新藥研發(fā)初創(chuàng)公司的發(fā)展和投資趨勢(2001-2018)(圖片來自參考文章2)

甚至科學技術本身就存在一種“創(chuàng)新與實施”的差距，技術創(chuàng)新往往不會立即改變我們的生活和工作方式，一些“驚人的發(fā)明”通常需要相當長的時間，才能在某些領域內重新塑造行業(yè)模式。PD-1在90年代就已經被發(fā)現，但是免疫療法在近幾年才真正落地;RNA療法在上世紀曾如火如荼，但大浪淘沙，Alnylam在去年才算撥云見月。前途是光明的，道路是曲折的，這些新技術到真正轉化落地都經歷了幾起幾落。

未來幾年，AI驅動藥物研發(fā)會有以下幾個方面的趨勢：

1、生物制藥公司需要時間來消化吸收AI驅動力真正能為藥物開發(fā)帶來什么，以及如何在他們的工作環(huán)境和流程中運用這種新技術。而新興的AI初創(chuàng)公司則需要專注于實施策略和實際應用案例的推廣，以應對藥物發(fā)現中特定的挑戰(zhàn)。比如晶泰科技(XtalPi)專注于利用最前沿的計算物理、分子動力學、AI與云計算等技術提供藥物晶型預測的服務。

2、將AI應用于藥物發(fā)現過程，本質上是對藥物發(fā)現基礎和AI開發(fā)科學家的培養(yǎng)，行業(yè)需要時間來建立新的培訓體系，提供跨學科的專業(yè)人才，企業(yè)的預算支出應該多從這個角度來考慮。

3、AI藥物研發(fā)“初級階段”很可能會持續(xù)一段時間，雖然對于藥物發(fā)現不同階段已經有對應的AI驅動工具顯露價值，但最終要讓AI驅動對接整個藥物R&D始終，至少需要5-10年的時間。但是那些較早開始采用AI的制藥公司將隨時間發(fā)展獲得更大的收益。

針對藥物開發(fā)不同階段的AI驅動型初創(chuàng)公司分布(圖片整理自參考文章2)

就在上周，百度CEO李彥宏表示，2019年很可能“凜冬將至”，百度將對AI等技術加大投入和應用探索，降低企業(yè)成本，提升效率，并激發(fā)新的市場需求，更好地應對經濟形勢的變化。百度的表態(tài)是很好的風向標，將AI應用程序和機器學習應用于藥物開發(fā)，一定會成為未來生物制藥行業(yè)的有效流程。雖然目前“AI+新藥研發(fā)”的合作還處于由無到有，由一到二的進程中，但是我們相信，總有一天，AI驅動下的新藥研發(fā)會成為補充人類創(chuàng)造力的重要工具，我們老祖宗預見性的 “一生二，二生三，三生萬物”，也許就是對AI發(fā)展的最好韻腳。